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他汀类药物的SWOT分析(附相关文献)

发布时间:他汀类药物的SWOT分析(附相关文献) 来源:武汉和记娱乐文化发展有限公司 发布人:和记娱乐 编辑:和记h88
     
     

  近年来,他汀不断遇到各种挑战。这些挑战既有主观因素,也有客观因素;既有他汀本身所固有的缺陷,也有来自其外部的原因。与此同时,在心血管病防治受到空前重视的今天,他汀也面临着很多新机遇。如何遵循现有临床研究和心血管病防治指南原则,扬长避短,趋利避害,抓住机遇,应对挑战,是很值得深入研究的课题。

  为更加全面地了解他汀,促进其临床合理应用,本期特邀4位专家,围绕他汀类药物的优势、不足及其所面临的挑战与机遇进行了全面阐述,对他汀类药物进行SWOT分析[编者注:一种强弱机危综合分析法,包括优势(Strengths)、劣势(Weaknesses)、机会(Opportunities)和(Threats),该定义来自],希望能对广大医生充分认识、合理使用他汀类药物有所裨益。

  有效性进一步被 胆固醇试验共同研究组(CTT)荟萃分析表明,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每降低1.0 mmol/L,心血管事件下降约20%,LDL-C降低2~3 mmol/L将使心血管事件风险降低40%~50%。

  米尔斯(Mills)等进行的荟萃分析表明,与安慰剂相比,他汀类药物可使全因死亡、心血管死亡、性心梗、非性心梗和卒中风险分别下降10%、20%、18%、26%和14%(均达统计学显著性差异)[QJM 2011 Feb;104(2):109-24]。Mills等发现,强化降脂可进一步降低全因及心血管死亡风险。

  李(Lee)等进行的心梗患者注册研究表明,LDL-C1.8 mmol/L的患者使用他汀类药物仍能显著降低心血管事件(死亡、再发心梗、再次血运重建及冠脉旁移植术)风险,提示即使在LDL-C已较低的心梗患者中,使用他汀类药物仍可获益[Clin Cardiol 2012 Apr;35(4):211-8]。

  获益人群逐渐扩大 荟萃分析表明,他汀类药物的心血管作用不存在性别差异。盛(Sheng)等发现,他汀类药物在降低胆固醇水平的同时(平均降低13%),可显著改善慢性肾病(CKD)患者预后。在CKD患者一级预防中,他汀类药物可使心血管复合终点事件、心源性死亡、全因死亡风险分别降低35%、27%、41%;在CKD患者二级预防中,他汀类药物可使上述风险分别降低34%、40%和46%[QJM 2012 Jul;105(7):641-8]。

  安全性进一步被 一系列回顾性人群分析表明,他汀类药物并不增加癌症风险。哈克姆(Hackam)等对24万余例患者进行的荟萃分析表明,即使是在脑血管病患者中,他汀类药物亦并不增加脑出血风险[Circulation 2011 Nov 15;124(20):2233-42]。

  多效性渐明确 他汀类药物多效性在经皮冠脉介入治疗(PCI)围术期心脏中最明确。帕蒂(Patti)等发现,PCI术前大剂量他汀药物治疗可使围术期心梗风险降低44%,30天心血管不良事件风险降低44%,尤其在老年人、单支病变PCI、稳定性心绞痛、未使用血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、急性冠脉综合征(ACS)、C反应蛋白(CRP)水平升高患者中更明显。最新荟萃分析表明,应用他汀可使心脏性猝死风险降低10%,非突发心脏死亡风险降低22%[J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2010 Nov;11(11):795-800]。

  此外,帕伊(Pai)等发现,他汀可降低静脉血栓栓塞性事件风险。另有研究发现,在患肺炎后半年内,与未服用他汀者相比,长期服用他汀患者的死亡率明显降低,在患肺炎后停用他汀者半年内死亡风险低于未服药者,但高于未停药者。弗勒利希(Frhlich)等发现他汀治疗还可显著降低心脏移植术后患者恶性肿瘤的发生率。

  肌肉肌肉毒性是他汀类药物的主要副作用,也是临床实践中导致患者不耐受和停药的重要原因。观察性研究显示,接受大剂量他汀治疗的患者中10.5%报告有肌肉症状,高于临床对照试验中观察到的1%~5%。门诊患者肌痛发生率为7% ,是停药的主要原因,肌炎发生率为0.1%~0.5%。横纹肌溶解虽极少见,但常引起严重后果。

  他汀相关性肌病的发生可能与剂量相关。一项荟萃分析显示,强化他汀治疗导致肌酸激酶(CK)严重升高(10倍上限)的风险显著增加。一些临床伴随情况与他汀类药物相关性肌病的发生密切相关,如老年(特别是年龄80岁)、患多系统疾病(尤其是糖尿病)、肝或肾功能不全等均是发生他汀相关性肌病的因素。

  肝脏既往研究显示,接受起始和中等剂量他汀治疗的患者中, 肝酶升高超过3 倍正常上限者 1%,但使用大剂量他汀时则达2%~3%。他汀的肝酶升高具剂量依赖性,大多发生于治疗后的前3个月,停药后可下降。因此,在开始他汀治疗前、治疗12周后和增加他汀剂量后都应常规监测氨基转移酶水平,但无需常规监测肝功能。

  肝毒性的表现包括黄疸、肝肿大、直接胆红素水平升高、凝血酶原时间延长,而不仅是氨基转移酶水平升高。胆红素较氨基转移酶水平更能直接准确地反映肝脏的损伤情况。

  GREACE研究(ACS注册研究)事后分析表明,对轻、中度肝功能异常的非酒精性脂肪肝患者,他汀治疗不仅可降低心血管事件风险,还可改善肝功能。他汀对肝脏的毒副作用可能被高估,在一定程度上影响了其临床应用[Curr Opin Lipidol 2011 Dec;22(6):489-96]。

  肾脏多项研究(CARE、LIPID、SHARP等)发现,他汀类药物有一定的肾脏作用。但亦有研究显示,大剂量他汀治疗后患者出现非损伤性一过性蛋白尿风险增加,其机制尚未完全阐明。

  美国食品与药物管理局(FDA)在2005年发表声明,患者在接受他汀治疗期间无需常规监测血清肌酐和蛋白尿水平,但开始他汀治疗前评估患者肾功能,对CKD患者应根据其肾功能情况选择合适治疗方案。接受他汀治疗的患者如出现血肌酐升高而无横纹肌溶解,无需停药,但须调整剂量。如患者出现蛋白尿亦无需停药或调整剂量,但应明确蛋白尿的原因,如是他汀类药物引起,则须调整剂量。

  另一项纳入5项随机对照研究的荟萃分析平均随访4.9年结果显示,强化他汀治疗可使糖尿病发生风险增加12%,而心血管事件风险降低16%,他汀类药物对心血管病的总体益处与风险之比为9︰1[Arch Intern Med 2006 Nov 13;166(20):2191-201]。

  调脂常规剂量他汀仅能使部分患者胆固醇达标,对甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇降低者的治疗作用较弱。为提高达标率可能需要增加剂量或联合用药,这将不可避免地增加安全性问题。

  应用不足我国对慢性非传染性疾病防控的重视程度不断加大,心血管病则是慢性疾病防治的主战场。他汀是临床最为充分的心血管药物之一,理应发挥重要作用。

  调查显示,我国心血管病患者及其高危人群接受他汀类药物治疗的比例非常低。高危和极高危患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标率分别为39%和23%,诸多具备他汀适应证的患者未得到治疗。因此,在今后的临床工作与科普宣教中,应进一步强调他汀类药物在心血管病防治中的重要作用,促进其临床应用。

  多效性引关注近年来国内外相继更新的指南均更加重视降低LDL-C的重要性,他汀是降胆固醇作用最强、改善患者预后最充分的药物。指南推荐,对于有适应证的人群,应早期、长期应用他汀治疗,并使LDL-C达标。

  另外,除显著降低胆固醇水平外,他汀还具有抗炎、抗氧化应激、血管内皮功能、抗凝、抗血小板等作用,亦逐渐受到关注。有研究,他汀的多效性对改善患者预后具有积极意义,进一步巩固了其临床地位。

  应用范围进一步拓展虽然他汀最早以血脂异常为主要适应证,但近年来其应用范围不断扩大。基于众多研究,他汀已被视为预防与治疗动脉粥样硬化性心血管病的重要手段。对于心血管病患者及其高危人群,即使血脂检查各项指标无明显异常,接受他汀治疗仍可显著减少不血管事件发生。

  CTT荟萃分析结果表明,降低LDL-C水平可使主要心血管事件风险显著降低,其获益并不依赖于患者的基线LDL-C水平。即使患者基线 mmol/L,应用他汀治疗仍有相似幅度的获益。该结果提示,无论冠心病患者胆固醇水平如何,均应予以他汀治疗。这将进一步拓展他汀类药物的应用范围[Lancet 2012 Aug 11;380(9841):581-90]。

  合理使用他汀的肝毒性一直是临床医生广泛关注的问题,并在一定程度上影响了此类药物的应用。而国内外相关指南推荐,不伴肝脏损害其他的单纯性轻中度转氨酶升高(其中绝大多数属于非酒精性脂肪肝)并非应用他汀的禁忌证。

  相反,由于非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化性心血管病具有许多共同的病理生理机制,如胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂代谢紊乱和脂质过氧化等,应用他汀治疗不仅不会加重肝脏损害,反而具有潜在治疗作用。

  GREACE 研究(ACS注册研究)事后分析的结果了这一观点,为转氨酶轻度升高的非酒精性脂肪肝患者应用他汀治疗提供了临床试验依据,对指导临床合理应用他汀具有重要价值。

  2012年2月,美国食品与药物管理局(FDA)发布声明,接受他汀治疗的患者无须常规监测肝功能。该声明认为,他汀治疗过程中的肝损害发生率很低,且常规监测肝功能并不能减少肝损害的发生。上述的更新将进一步促进他汀类药物更广泛地临床应用。

  我国居民血脂异常及心血管病患病率仍呈持续上升态势,合理应用他汀类药物对遏制心血管病的流行非常重要。目前我国临床实践中他汀的应用现状距指南要求尚有很大差距。我们应遵循循证医学与指南原则,进一步提高他汀治疗覆盖率,降低血脂异常相关性心血管病的发病率与、率。

  目前在治疗与临床实践方面他汀仍面临诸多挑战,合理应对挑战,对充分发挥他汀的优势、提高心血管病防治水平具有重要意义。

  他汀应用不足我国血脂异常及其他心血管病高危人群中胆固醇达标率很低,医生未能遵循指南原则对此类患者充分合理地应用他汀。

  流行病学与临床研究,总胆固醇与LDL-C升高是心血管病重要因素,应用他汀降低LDL-C水平可显著减少不血管事件发生,改善患者远期预后。在今后临床工作中,应进一步加强相关指南宣教,提高对血脂异常危害性的认识,积极合理应用他汀类药物,最大程度地降低血脂异常的危害。

  适时启动他汀治疗许多临床医生仍根据化验单中胆固醇水平是否超过“正常值”作为应用他汀的依据。我国相关指南明确指出,血脂异常患者启动他汀治疗的时机主要取决于患者的心血管分层。

  因此,若患者心血管风险增加,即便其胆固醇水平未超过化验单中所谓的“正常值”上限,亦应及时启动他汀治疗。

  对高危患者合理使用他汀部分高危或极高危患者基线LDL-C水平已接近甚至低于目标值,此种情况下很多医生便不再给予他汀治疗。现有显示,对于上述类型患者,不能达到理想的LDL-C下降幅度则难以达到稳定或消退动脉粥样硬化斑块的目的。

  SATURN(瑞舒伐他汀与阿托伐他汀作用比较)研究显示,无论用药前LDL-C水平如何(即使是达标水平),使其降低40%~50%才有可能使动脉粥样硬化斑块消退[Curr Med Res Opin 2011 Jun;27(6):1119-29]。

  CTT荟萃分析显示,他汀类药物带来的心血管获益与患者血清基线LDL-C水平无关,在血脂异常和心血管病高危人群中,提高他汀治疗覆盖率对减少不血管事件发生具有积极意义。

  联合用药在临床实践中,某些患者在接受他汀类药物治疗且胆固醇水平达标后,仍存在其他类型的血脂异常(如甘油三酯升高)。对于混合性血脂异常患者,部分医生因担心联合用药的安全性可能停用他汀,而改用贝特类药物等。

  控制糖尿病心血管风险行动(ACCORD)研究亚组分析显示,在伴高甘油三酯(2.3 mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇降低的糖尿病患者中,联用他汀及非诺贝特可减少大血管事件31%,且未显著增加不良反应。该研究,联用非诺贝特与他汀是安全的[Circulation 2010 Aug 24;122(8):850-2]。

  根据以上分析,对已发生动脉粥样硬化的极高危患者,在使用他汀类药物和调整生活方式的基础上,如甘油三酯水平仍2.3 mmol/L,应考虑他汀和贝特类药物等联合使用,以使血脂达标,改善患者预后。

  此外,对于经他汀充分治疗后胆固醇仍不能达标的患者,联合应用胆固醇吸收剂也是提高血脂达标率的安全、有效措施。

  审慎停用他汀 当经过他汀治疗血脂水平达标后,部分患者(甚至医嘱)停用他汀治疗,这将使患者的心血管性重新升高。只要患者能够耐受,应其长期他汀治疗,将LDL-C水平持久控制在目标值以下。只有这样,才能更为有效地降低患者心血管事件风险。

  总之,在心血管病防治领域,他汀的地位,但也面临诸多挑战。只要我们尊重临床研究,遵循指南原则,积极应对各种挑战,合理应用他汀,即可进一步发挥他汀的优势,提高心血管病防治水平。

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